За деякими даними перша людина з’явилася на острові Хортиця 35 тисяч років тому. Близько 6 тисяч років назад місцеве населення приручило коня. На Хортиці в різні епохи мешкали представники різних культур, національностей і, у тому числі, кочівників. Але найяскравіший слід з древніх залишила скіфська цивілізація. Скіфи населяли острів з VII до III століття до н.е., і досі скіфські кургани (поховання) є однією з пам’яток Хортиці.
Відомий шлях з варяг у греки проходив трохи нижче острова Хортиця за течією Дніпра. Вже в ті часи острів був важливим стратегічним об’єктом для племен тих, що населяли околиці і кочівників. Хто контролював острів – контролював переправу через Дніпро в найвужчому місці річки, яке складає приблизно 175 метрів. Зараз на цьому місці знаходиться гребля і працює гідроелектростанція ДнепроГЭС. Вона знаходиться трохи вище за течією від Хортиці, і греблю можна часто побачити на запорізьких листівках, магнітах і інших сувенірах.
У епоху Київської Русі багато князів побували на території острова, у тому числі Аскольд і Дір, Олег і княгиня Ольга. За однією з версій на Хортиці загинув у бою з печенігами київський князь Святослав. Відповідний пам’ятник історії стоїть недалеко від музею козацтва на Хортиці.
Достовірно відомо, що острів Хортиця відвідували такі відомі історичні особи, як Тарас Шевченко, Іван Бунин, Ілля Ріпин, Максим Горький, композитор Микола Лисенко, причому на багатьох з них відвідування острова зробило певний вплив, що було відображено в їх творах.